千葉大学大学院医学研究院小児病態学(研究部門)と千葉大学医学部附属病院小児科(臨床部門)が一体となり医師の原点を忘れない診療・診察を心がけております

千葉大学医学部 小児病態学 Department of Pediatrics, Graduate School of Medicine, Chiba University

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神経グループ

メンバー

研究室

名 前 役 職 専門医・指導医・学位
藤井 克則 講師 小児科専門医・認定指導医、小児神経専門医、医学博士
塩濵 直 助教 小児科専門医・認定指導医、小児神経専門医、
臨床遺伝専門医、医学博士
内田 智子 医員 小児科専門医
岩瀬 由紀子 医員 小児科専門医
池原 甫 大学院生 小児科専門医、AHA PALSプロバイダー

関連病院

名 前 勤務先 専門医・指導医・学位
内川 英紀 東千葉メディカルセンター 小児科専門医、
小児神経専門医、
医学博士
小俣 卓 千葉県こども病院 小児科専門医、
小児神経専門医
永沢 佳純 千葉県千葉リハビリテーションセンター 医学博士
橋本 祐至 千葉市立海浜病院 小児科専門医、
小児神経専門医
本島 敏乃 本島総合病院 小児科専門医
小俣 優子 千葉メディカルセンター 小児科専門医
涌井 敦子 千葉県千葉リハビリテーションセンター 小児科専門医
須山 麻衣子 小児科専門医
水落 弘美 千葉県こども病院 小児科専門医、
小児神経専門医、
医学博士
福原 知之 千葉労災病院 小児科専門医
藤田 真祐子 小児科専門医

研究

神経系の病態解明を目指して研究活動を行っています。
現在の私たちの研究は、
(1)ヘッジホッグシグナリング
(2)Gorlin症候群
(3)14-3-3 protein
(4)脳MRI画像による病態解明
(5)ミトコンドリア病の病態解明
(6)シャルコーマリートゥース病の病態解明
の6つについて研究を進めています。

ヘッジホッグシグナリング

ヒトの形態形成の過程では多くのシグナル伝達が関わりますが、なかでもヘッジホッグシグナルは発癌や奇形に関わるとても重要な経路です。1995年のノーベル医学生理学賞は形態形成の分子生物学的機序の解明に与えられましたが、この内容にこのヘッジホッグシグナルが含まれています。私たちはこの経路が生体に果たす役割を明らかにし、また疾患との関連を報告してきました。現在はprimary ciliaや骨代謝、アポトーシスシグナルの関係について研究を行っています。

(関連する業績)

  • 1. Kosaki R, Nagao K, Kameyama K, Suzuki M, Fujii K, Miyashita T. Heterozygous tandem duplication within the PTCH1 gene results in nevoid basal cell carcinoma syndrome. Am J Med Genet 2012;158A:1724-8.
  • 2. Suzuki M, Hatsuse H, Nagao K, Takayama Y, Kameyama K, Kabasawa Y, Omura K, Yoshida M, Fujii K, Miyashita T. Selective haploinsufficiency of longer isoforms of PTCH1 protein can cause nevoid basal cell carcinoma syndrome. J Hum Genet 2012.
  • 3. Komoike Y, Fujii K, Nishimura A, Hiraki Y, Hayashidani M, Shimojima K, Nishizawa T, Higashi K, Yasukawa K, Saitsu H, Miyake N, Mizuguchi T, Matsumoto N, Osawa M, Kohno Y, Higashinakagawa T, Yamamoto T. Zebrafish gene knockdowns imply roles for human YWHAG in infantile spasms and cardiomegaly. Genesis 2010;48:233-43.
  • 4. Sasaki R, Miyashita T, Saito K, Fujii K, Ando,T, and Akizuki,T. Multiple keratocysticodontogenic tumors associated with nevoid basal cell carcinoma syndrome having distinct PTCH1 mutations. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontology. 2010;11:e41-6.
  • 5. Ohba S, Kawaguchi H, Kugimiya F, Ogasawara T, Kawamura N, Saito T, Ikeda T, Fujii K, Miyajima T, Kuramochi A, Miyashita T, Oda H, Nakamura K, Takato T, Chung UI. Patched1 haploinsufficiency increases adult bone mass and modulates Gli3 repressor activity. Dev Cell 2008;14:689-99:
  • 6. 平成24年度文部科学省科学研究費 基盤研究(C)課題番号24591502研究課題名「ヘッジホッグシグナリングにおける分子調節機構の解明」 研究代表者 藤井克則
  • 7. 平成21-23年度文部科学省科学研究費 基盤研究(C)課題番号21591313研究課題名「PTCH遺伝子による形態形成・発癌機構の解明」 研究代表者 藤井克則
  • 8. 平成14-16年度文部科学省科学研究費 基盤研究(C)課題番号15591085 研究課題名「母斑性基底細胞癌症候群におけるアポトーシスおよび癌化機構の解明」 研究代表者 藤井克則
  • 9. 平成17年度千葉大学21世紀COE特別研究奨励費「母斑性基底細胞癌症候群における放射線感受性機構の解明」 研究分担者 藤井克則
  • 10. 平成17年度千葉大学21世紀COE特別研究奨励費「生と死のシグナル伝達:ASK1の活性化機構とその分子メカニズム」 研究分担者 藤井克則

Gorlin症候群に関する研究

Gorlin症候群は形態形成と発癌を特徴とする神経皮膚症候群です。主要症状は手掌小陥凹、肋骨奇形、大脳鎌石灰化等の形態形成の異常と、基底細胞癌、髄芽腫等の腫瘍形成を特徴とします。責任遺伝子はヘッジホッグタンパクの受容体であるPTCH1であり、私たちは遺伝子解析を行うとともに、本症候群の合併症と対処法を研究しています。

(関連する業績)

  • 1. Fujii K, Ohashi H, Hatsuse H, Uchikawa H, Miyashita T. Frameshift mutation in the PTCH2 gene can cause nevoid basal cell carcinoma syndrome. Fam Cancer 2013;12:611-4.
  • 2. Endo M, Fujii K, Sugita K, Saito K, Kohno Y, Miyashita T. Nationwide survey of nevoid basal cell carcinoma syndrome in Japan revealing low frequency of basal cell carcinoma. Am J Med Genet A 2012;158A:351-7.
  • 3. Fujii K, Ishikawa S, Uchikawa H, Arai H, Tanaka Y, Sasaki K, Kohno Y, Yamada M, Aburatani H, Miyashita T. High density oligonucleotide array with sub-kilobase resolution reveals breakpoint information of submicroscopic deletions in nevoid basal cell carcinoma syndrome. 2007 Hum. Genet 122;459-466.
  • 4. Fujii K, Kohno Y, Sugita K, Nakamura M, Moroi Y, Urabe K, Furue M, Yamada M, MiyashitaT. Mutations in the human homologue of Drosophila patched in Japanese nevoid basal cell carcinoma syndrome patients. Hum. Mutat 2003;21:451-452.
  • 5. Fujii K, Miyashita T, Takanashi J, Sugita K, Kohno Y, Nishie H, Yasumoto S, Furue M, and Yamada,M. Gamma-irradiation deregulates cell cycle control and apoptosis in nevoid basal cell carcinoma syndrome-derived cells. Jpn. J Cancer Res 1999;90:1351-7.
  • 6. Fujii K, Suzuki N, Ishijima S, Kita K, Sonoda T, Dezawa M, Sugita K, Niimi H. Abnormal DNA synthesis activity induced by X-rays in nevoid basal cell carcinoma syndrome cells. BiochemBiophys Res Commun 1997;240:269-72.
  • 7. 平成22-23年度厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業 (H22-難治- 一般 - 120)課題番号 研究課題名「Gorlin症候群の病態解明と治療法確立のための臨床的研究」 研究代表者 藤井克則
  • 8. 平成23年度文部科学省科学研究費 基盤研究(C)課題番号21591313 研究課題名「PTCH遺伝子による形態形成・発癌機構の解明」 研究代表者 藤井克則
  • 9. 平成14-16年度文部科学省科学研究費 基盤研究(C)課題番号15591085 研究課題名「母斑性基底細胞癌症候群におけるアポトーシスおよび癌化機構の解明」 研究代表者 藤井克則

14-3-3 proteinに関する研究

14-3-3 proteinは2量体形成の調節タンパク質で、神経細胞重量の1%を占めています。このタンパクは7つのアイソフォームからなり、アポトーシス、細胞周期調節、シグナル伝達などに関与することが知られています。髄液中に含まれる14-3-3 proteinを検出することで中枢神経疾患の病態解明につながります。私たちはこの14-3-3 proteinが小児の中枢神経で果たす役割を解明しようと研究を行っています。

(関連する業績)

  • 1. Fujii K, Uchikawa U, Tanabe Y, Omata T, Nonaka I, Kohno Y. 14-3-3 proteins in cerebrospinal fluid are a sensitive biomarker of cerebellar disruption in children. Brain Dev 2013;35:555-60.
  • 2. Fujii K, Tanabe Y, Uchikawa H, Kobayashi K, Kubota H, Takanashi J, Kohno Y. 14-3-3 protein detection in the cerebrospinal fluid of patients with influenza-associated encephalopathy. J Child Neurol 2006;21:562-5.
  • 3. Fujii K, Tanabe Y, Kobayashi K, Uchikawa H, Kohno Y. Detection of 14-3-3 protein in the cerebrospinal fluid in mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes. J NeurolSci 2005;239:115-8.
  • 4. Komoike Y, Fujii K, Nishimura A, Hiraki Y, Hayashidani M, Shimojima K, Nishizawa T, Higashi K, Yasukawa K, Saitsu H, Miyake N, Mizuguchi T, Matsumoto N, Osawa M, Kohno Y, Higashinakagawa T, Yamamoto T. Zebrafish gene knockdowns imply roles for human YWHAG in infantile spasms and cardiomegaly. Genesis 2010;48:233-43.
  • 5. Masters SC, Subramanian RR, Truong A, Yang H, Fujii K, Zhang H, Fu H. Survival-promoting functions of 14-3-3 proteins. BiochemSoc Trans 2002;30:360-5.
  • 6. 平成16-18年度文部科学省科学研究費 基盤研究(C)課題番号18591143 「神経細胞死を制御する14-3-3タンパクの分子調節機構の解明」 研究代表者 藤井克則
  • 7. 平成15年度双葉電子記念財団自然科学研究「新しい脳障害マーカー 14-3-3 protein」 研究代表者 藤井克則
  • 8. 平成16年度財団法人母子健康協会小児医学研究助成「脳神経細胞における14-3-3 proteinの細胞生物学的解析―小児の脳障害マーカーとしての臨床応用に向けた実践的研究―」 研究代表者 藤井克則
  • 9. 国内特許(大学有特許:P2004―0001)
    「インフルエンザ脳症の検査法、及び、ヒト髄液中に発現するタンパク質からなるマーカ、診断薬、診断キット」 藤井克則 特許第4399593号(平成21年11月6日)
  • 10. 国際特許(大学有特許:PCT出願)
    「脳機能障害性疾患の検査方法、それに用いるタンパク質マーカ、診断薬及び診断薬キット」 藤井克則 PCT/JP2005/006304

脳MRI画像による病態解明

脳MRIは脳の中の微小な変化を鋭敏に描出することができる有用なツールです。私たちはこの脳MRIを用いて疾患を正しく診断し、かつ小児神経疾患の発症機序を解明してその対処法を見出すことを目的に研究を行っています。

(関連する業績)

  • 1. Fujii K, Matsuo K, Takatani T, Uchikawa H, Kohno H. Multiple cavitations in posterior reversible leukoencephalopathy syndrome associated with hemolytic-uremic syndrome. Brain Dev 2012;34:318-21.
  • 2. Fujii K, Suyama M, Chiba K, Okunushi T, Oikawa J, Kohno Y. Acute disseminated encephalomyelitis associated with 2009 H1N1 influenza vaccine. PediatrInt 2012.
  • 3. Kazato Y, Fujii K, Oba H, Hino M, Ochiai H, Uchikawa H, Kohno Y. Reversible cerebral vasoconstriction syndrome associated with brain parenchymal hemorrhage. Brain Dev 2012.
  • 4. Shiohama T, Fujii K, Hayashi M, Hishiki T, Suyama M, Mizuochi H, Yoshida S, Yoshida H, Kohno Y. Phrenic nerve palsy associated with birth trauma –case reports and a literature review-. Brain Dev 2012.
  • 5. Hashimoto Y, Takanashi J, Kaiho K, Fujii K, Okubo T, Ota S, Kohno Y. A splenial lesion with transiently reduced diffusion in clinically mild encephalitis is not always reversible. Brain Dev 31:710-2, 2009.

ミトコンドリア病の病態解明

ミトコンドリア病は文字通り細胞内のミトコンドリアの機能不全によって発症する難治性疾患です。多くの研究が行われてきましたが、残念ながら現在まで根本的な治療法がありません。しかし現在新たな治療法としてピルビン酸ナトリウムがその症状改善に役立つことがわかってきました。私たちはこのピルビン酸ナトリウムの臨床応用を目指して創薬研究を行っています。

(関連する業績)

  • 1. Fujii K, Tanabe Y, Kobayashi K, Uchikawa H, Kohno Y. Detection of 14-3-3 protein in the cerebrospinal fluid in mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes. J NeurolSci 2005;239:115-8.
  • 2. 平成24年度厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等克服研究事業 (H24-難治等(難)- 一般 - 005)課題番号 研究課題名「ミトコンドリア病に合併する高乳酸血症に対するピルビン酸ナトリウム治療法の開発研究―試薬からの希少疾病治療薬開発の試み」 研究協力者 藤井克則
  • 3. 平成23年度厚生労働科学研究費補助金(日本医師会治験推進研究事業)課題番号CCT-C-2009「L-アルギニン治験の実施に関する研究」研究代表者 藤井克則

小児神経疾患におけるアポトーシスと病態機序の解明

細胞死にはアポトーシスとネクローシスの2種類があり、特に前者はプログラム細胞死と呼ばれ、疾患の病態機序に深く関与しています。アポトーシスは細胞外の刺激がシグナル伝達によって核に伝わることで生じます。私たちはこの経路を解明することによって小児神経疾患の病態機序を明らかにし、かつ治療応用に応用することを目指しています。

(関連する業績)

  • 1. Fujii K, Goldman EH, Park HR, Zhang L, Chen J, Fu H. Negative control of apoptosis signal-regulating kinase 1 through phosphorylation of Ser-1034. Oncogene 2004;23:5099-104.
  • 2. Chen J, Fujii K, Zhang L, Roberts T, Fu H. Raf-1 promotes cell survival by antagonizing apoptosis signal-regulating kinase 1 through a MEK-ERK independent mechanism. ProcNatlAcadSci USA 2001;98:7783-8.
  • 3. Masters SC, Subramanian RR, Truong A, Yang H, Fujii K, Zhang H, Fu H.
    Chen J, Fujii K, Zhang L, Roberts T, Fu H. Survival-promoting functions of 14-3-3 proteins. BiochemSoc Trans 2002;30:360-5.
  • 4. 藤井克則 「アポトーシス」小児科2003;44,553.
  • 5. 平成16年度財団法人地域医学研究基金小児科学奨学研究「小児疾患におけるアポトーシスについての研究」 課題番号7121000284 研究代表者 藤井克則
  • 6. 平成17年度千葉大学21世紀COE特別研究奨励費「生と死のシグナル伝達:ASK1の活性化機構とその分子メカニズム」 研究分担者 藤井克則

小児神経疾患における分子生物学的解析

小児神経疾患には遺伝子異常によって発症するものがあり、私たちはこの異常を同定してそれに対する対処法について研究を行っています。

(関連する業績)

  • 1. Fujii K, Minami N, Nishino I, Hayashi Y, Nonaka I, Tanabe Y, Takanashi J, Kohno Y. Homozygous Female Becker muscular dystrophy. Am J Med Genet 149A:1052-5, 2009.
  • 2. Sasaki R, Saito K, Watanabe Y, Takayama Y, Fujii K, Agawa K, Miyashita T, Ando T, Akizuki T. Nevoid basal cell carcinoma syndrome with cleft lip and palate associated with the novel PTCH gene mutations. J Hum Genet 54:398-402, 2009.
  • 3. Nagao K, Fujii K, Saito K, Sugita K, Endo M, Motojima T, Hatsuse H, Miyashita T. Entire PTCH1 deletion is a common event in point mutation-negative cases with nevoid basal cell carcinoma syndrome in Japan. Clin Genet 2011;79:196-8.
  • 4. Tanaka T, Sugaya S, Kita K, Arai M, Kanda T, Fujii K, Imazeki F, Sugita K, Yokosuka O, Suzuki N. Inhibition of cell viability by human IFN-b is mediated by microRNA-431. Int J Oncol 2012;40:1470-6.
  • 5. Nagao K, Togawa N, Fujii K, Uchikawa H, Kohno Y, Yamada M, Miyashita T. Detecting tissue-specific alternative splicing and disease-associated aberrant splicing of the PTCH gene with exon junction microarrays. Hum Mol Genet 2005;14:3379-88.
  • 6. 平成17-19年度文部科学省科学研究費 基盤研究(C)「全前脳症の遺伝子解析と発症に影響を与える遺伝子多型の解析」(課題番号18591177)研究分担者 藤井克則(研究代表者 国立成育医療センター 宮下俊之)

小児神経疾患における臨床的解析

小児神経疾患は頻度が少ないものが多く、まとまった報告が少ないのが現状です。千葉大学病院は関連病院と協力して、これら疾患の発症メカニズムの解明とそれに対する治療法の開発を行っています。

(関連する業績)

  • 1. Fujii K, Suzuki N, Uchikawa H, Sugita K, Miyashita T. To SOS science from nevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlin syndrome). In Human SOS book, ed. Suzuki N (in press)
  • 2. Fujii K, Nagasawa K, Inoue Y, Suzuki S, Uchikawa H, Kohno Y. Acute motor axonal neuropathy during intensive immunosuppressive therapy for macrophage activation syndrome. Brain Dev 30:160-3, 2008.
  • 3. Takatani T, Arai H, Fujii K, Yasuda K, Kohno Y. A posterior fossa lipoma extending into the cervical spine and subcutaneous space via a cranium bifidum. Brain Dev 30:603-5, 2008.
  • 4. Tachi N, Fujii K, Kimura M, Seki K, Hirakai M, Miyashita T. A new mutation of the PTCH gene in a patient with nevoid basal cell carcinoma syndrome associated with West syndrome. PediatrNeurol 37;363-5, 2007.
  • 5. Okumura A, Kidokoro H, Shoji H, Mimaki M, Nakazawa T, Fujii K, Oba H, Shimizu T. Kernicteroid Syndrome of Preterm Infants. Pediatrics 2009;123:e1052-82.
  • 6. 財団法人地域医学研究基金小児科学奨学研究「小児疾患におけるアポトーシスについての研究」 (課題番号7121000284)代表研究者 藤井克則 2004年。
  • 7. 内藤記念科学奨励研究助成「異常スプライシングの是正による新たな遺伝性疾患治療の試み」 研究研究者 宮下俊之、研究分担者 藤井克則 2005年。

小児シャルコーマリートゥース病に対するアスコルビン酸治療の研究

シャルコーマリートゥース病は遺伝性末梢神経疾患で経年的に症状は進行し、年齢とともに下肢萎縮と歩行障害が出現します。原因は末梢神経に関係する遺伝子の異常で発症し、残念ながら現時点では根本的治療法はありません。近年このシャルコーマリートゥース病の1Aというタイプにアスコルビン酸が有効との報告がなされました。私たちはこのアスコルビン酸が小児のシャルコーマリー病で有効かどうかの臨床的研究を行っています。

(関連する業績)

  • 1. 藤井克則、遠藤真美子、田辺良、斎藤直樹、河野陽一 Charcot-Marie-Tooth病1A型に対する新たな治療法―アスコルビン酸治療の有効性― 小児科臨床 2009;72:762-763.
  • 2. 財団法人地域医学研究基金小児科学奨学研究「小児疾患におけるアポトーシスについての研究」 (課題番号7121000284)代表研究者 藤井克則 2004年。